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Chapitre II : REVUE DE LA LITTERATURE

L’anesthésie est une pratique médicale indispensable à la réalisation de la majorité des opérations chirurgicales. Pour anesthésier un patient, il existe trois principaux types de médicaments :

Le morphinique qui est un analgésique. Son rôle est de supprimer la douleur du patient lors de l’opération.

L’hypnotique qui endort le patient. C’est un somnifère indispensable lors d’une anesthésie.

Le curare qui permet un relâchement musculaire complet, facilitant le travail des chirurgiens. Il permet au médecin d’opérer en toute sécurité sans qu’un muscle ne bouge et n’empêche le bon déroulement de l’opération.

II.1. Définitions des quelques concepts (24)

  • Définition de curare : Utilisé depuis des siècles en Amazonie par les Indiens d’Amérique du Sud, les curares dont le nom indigène est: ourari, signifiant la mort qui tue tout bas, sont des poisons destinés à la chasse. Les curares constituent une famille de médicamentsanesthésiques administrés dans le cadre d’anesthésies générales. .
  • La curarisation résiduelle est définie comme un rapport T4/T1 à l’adducteur du pouce < 0,9 lors du réveil de l’anesthésie. Le train-de-quatre à l’adducteur du pouce est la modalité de monitorage standard et le rapport de la quatrième à la première réponse (T4/T1) est une mesure de la profondeur de la curarisation.
  • Décurarisation : Un rapport T4/T1 > 0,9 correspond à une décurarisation complète.

II.2. Histoire des curares

Elle s’articule autour de  deux moments qui commencent au départ comme un poison redoutable et finissent  avec une innovation introduite par l’arrivée d’un médicament incontournable (24).

II.3. Pharmacologie des curares (24,25)

Actuellement les curares sont classés en deux familles bien distinctes: d’un côté les curares dépolarisants ou leptocurares dont le seul représentant est la succinylcholine, de l’autre côté les curares non dépolarisants ou pachycurares.

  • Les curares dépolarisants : la succinylcholine (Celocurine®) est un curare qui se fixe sur une des deux sous-unités du récepteur α nicotinique N2 de la plaque motrice. Il entraîne une ouverture prolongée des récepteurs nicotiniques post-synaptiques créant une dépolarisation et une contraction musculaire (fasciculations). Le récepteur est ainsi bloqué en position ouverte jusqu’à la disparition de la molécule. Lors de la réponse à la stimulation il existe une diminution stable de cette réponse mais sans épuisement.
  • Les curares non dépolarisants : les aminostéroïdiens, le mivacrurium (Mivacron®), l’atracurium (Tracrium®), le cis-atracurium (Nimbex®), et les benzyloquinoliniques, le rocuronium (Esmeron®), le vécuronium (Norcuron®), le pancuronium (Pavulon®) sont ces curares qui se fixent sur la sous-unité α post-synaptique, ils sont en interaction compétitive avec l’acétylcholine et bloquent le récepteur en position fermé. Lors de la réponse à la stimulation, il existe une diminution de cette réponse avec épuisement.

II.4. Facteurs déterminant les effets de curares

Les principaux facteurs connus dépendent de la variabilité inter-individuelle dans la durée d’action des curares favorisée par : -Hypothermie -Alcalose -Agents halogénés -Insuffisance rénale, Utilisation de curares de durée d’action longue, Mode d’administration: bolus vs perfusion continue (26).

II.5. Monitoring de la curarisation

II.5.1. Intérêt du monitorage

Actuellement le monitorage de la  curarisation  aussi bien dans le délai d’action que dans la demi-vie d’élimination est indispensable car une variabilité interindividuelle était observée lors de l’administration des curares comme d-tubocurarine (27). Les résultats étaient très surprenants puisque chez les 100 patients qui avaient reçu le curare, certains présentaient une curarisation complète, alors que d’autres n’étaient pas du tout curarisés. Alors que les patients qui bénéficiaient d’une anesthésie avec des curares présentaient au réveil plus de problèmes respiratoires, en particulier des apnées (28). Devant cette variabilité interindividuelle et les risques potentiellement inhérents aux curares, le bénéfice du monitorage des agents bloqueurs ne faisait aucun doute. Le monitorage permet de mesurer à chaque instant la profondeur du bloc moteur et son intérêt est variable au cours de l’anesthésie. Pendant la phase d’induction anesthésique, les curares sont utilisés afin d’ 0btenir un relâchement musculaire laryngé optimal, favorisant ainsi l’intubation orotrachéale et diminuant le risque de lésion, particulièrement des cordes vocales. Pendant la phase d’entretien de l’anesthésie, le monitorage permet de surveiller la profondeur du bloc moteur. Le relâchement musculaire est très important pour la chirurgie à cette phase. En effet, certaines chirurgies nécessitent une curarisation, en particulier la chirurgie abdominale. Le monitorage guide la fréquence et la dose de curare à réinjecter. Pendant la phase de réveil, la surveillance des agents bloqueurs permet de dépister une élimination partielle du produit, élément essentiel dans la surveillance anesthésique, car l’absence de décurarisation expose les patients à des risques majeurs. En effet, l’absence de récupération totale de la force musculaire entraîne une baisse de la capacité vitale mesurée par des explorations fonctionnelles respiratoires exposant au risque d’hypoventilation alvéolaire et d’hypoxie. De plus, les muscles de la base de la langue sont très sensibles aux curares donc se décurarisent très lentement et peuvent favoriser les micro-inhalations et les complications pulmonaires secondaires en particulier infectieuses (28).

De nombreuses études cliniques ont mesuré l’incidence de curarisation résiduelle, aussi bien selon l’ancien critère du rapport T4/T1 de 0,7 ou du nouveau établi à 0,9 (29). Ainsi, l’utilisation de curares à durée d’action intermédiaire couplée à l’administration de néostigmine, était associée à une incidence réduite, mais non nulle, de curarisation résiduelle. Dépendant des conditions de l’étude, cette incidence pouvait aller jusqu’à 40%. L’effet du monitorage est plus nuancé. Plusieurs études n’ont pas pu démontrer l’avantage du monitorage sur l’incidence de curarisation résiduelle (30). Toutefois, les doses de curare et de néostigmine dans ces études étaient comparables, que le patient ait eu un monitorage ou non, ce qui indique que les médicaments ont le même effet, avec ou sans monitorage. Le monitorage n’a donc de bénéfice que s’il conduit à une utilisation plus rationnelle des curares. Deux études méritent toutefois d’être mentionnées : une où l’accéléromyographie a permis de diminuer l’incidence de curarisation résiduelle de 17% Donati et Plaud 13 à 3% par rapport à un groupe sans monitorage (31), l’autre où ce chiffre passait de 4,5% avec l’accéléromyographie à 30% avec le monitorage qualitatif (32).

II.5.2. Principe du monitorage

La stimulation est dite supra maximale et est environ 20 à 25% supérieure à la stimulation qui entraîne une réponse maximale, soit en pratique entre 50 et 60 mA. La stimulation doit présenter des caractéristiques physiques particulières afin d’entrainer une réponse musculaire identique et permettre la reproductibilité des mesures. L’onde électrique doit être monophasique, rectangulaire et d’une durée de 0,2 ms, son amplitude est variable mais doit être supra maximale (33, 34).

II.5.3. Différents types de monitorage

-          Le simple twitch

Cette technique de monitorage consiste à administrer des stimulations électriques supra maximales à une fréquence de 0,1 Hz, c’est-à-dire toutes les 1 ° secondes, temps nécessaire pour éviter une fatigabilité musculaire entre les stimulations. III faut impérativement obtenir un twitch de référence avant l’injection du curare car la surveillance va analyser la récupération de la force musculaire par rapport à la valeur de référence, c’est-à-dire celle avant curarisation. Cette technique de monitorage présente des inconvénients: Elle nécessite une valeur de twitch de référence, elle ne permet pas d’analyser les faibles niveaux de curarisation et par conséquent, elle ne permet pas de conclure quant à la récupération complète de la force musculaire, elle nécessite des dispositifs complexes de mesure et elle ne permet pas de différencier un bloc dépolarisant d’un bloc non dépolarisant.

  • Le train de quatre

Cette technique consiste à administrer quatre twitch à une fréquence de 2 Hz avec une intensité supra maximale, chaque série de quatre twitch devra être espacée de la suivante par au moins 12 secondes.

Le calcul du rapport T4/TI, c’est-à-dire le rapport de l’amplitude de la quatrième réponse sur la première, est l’élément essentiel de la surveillance de la décurarisation. Ce calcul est réalisé de manière automatisée par un curamètre et un accéléromètre, dispositif que nous étudierons plus tard. Les avantages de cette technique de monitorage sont multiples et en font la technique de référence en pratique clinique car elle permet le monitorage de la décurarisation de manière non invasive, simple, reproductible, son principal inconvénient étant l’impossibilité d’évaluer les réponses de manière visuelle ou tactile (35).

  • Stimulation double burst

 Elle consiste à administrer deux stimulations tétaniques de 50Hz à un intervalle de 750 ms. Chaque stimulation est composée d’une salve de trois impulsions électriques de 0,2 ms (35).

  • Stimulation tétanique

La stimulation tétanique est un stimulus de fréquence élevé, généralement de 50Hz, pendant une durée de 5 secondes. En l’absence de curarisation, la réponse qui en découle est une contraction soutenue et douloureuse. L’intérêt de cette stimulation tétanique réside dans le fait que la réponse au simple twitch après une stimulation tétanique est augmentée transitoirement pendant une durée d’environ 60 secondes. C’est la facilitation post tétanique. Elle est liée à la mobilisation des réserves d’acétylcholine pendant la stimulation tétanique. Le rapport acétylcholine/curare se modifie en faveur du neurotransmetteur permettant d’obtenir une meilleure réponse musculaire. Bien entendu, cette amplification de la réponse musculaire ne se fera qu’en présence d’un bloc musculaire non dépolarisant. De manière isolée, la stimulation tétanique n’a pas d’intérêt clinique, elle est seulement à la base du compte post tétanique (35).

  • Le compte post tétanique

 Une stimulation post tétanique de 50 Hz est appliquée, permettant ainsi l’augmentation des réponses musculaires, une série de 10 twitch à une fréquence de 1 Hz est ensuite débutée. Le nombre de mouvements musculaires suivant les 10 stimulations est compté, permettant ainsi de quantifier la profondeur du bloc neuromusculaire. Cette technique permet d’étudier les blocs profonds lorsqu’il n’y a aucune réponse au train de quatre. Le compte post tétanique ne doit pas être réalisé de manière trop régulière, un intervalle de 6 à 10 min doit être respecté. En effet, la mobilisation locale d’acétylcholine lors de la stimulation post tétanique peut, si elle est trop fréquente, engendrer un déplacement des curares localement et fausser les analyses ultérieures, faisant croire à tort, que le patient est décurarisé (35).

II.6.  CURARISATION RESIDUELLE

Des études passées en revue ont démontré qu’en France l’utilisation des curares présentaient de risque de curarisations résiduelles sous-estimées et l’antagonisation sous-utilisée. Cette étude a conduit à des résultats impressionnants ayant institué les  recommandations SFAR par usage d’un curare compétitif (succinylcholine) facilitant l’intubation à des degrés différents (36).

La curarisation est définie comme un rapport T4/T1 au train de quatre sur l’adducteur du pouce inférieur à 0,9 lors du réveil de l’anesthésie. C’est un événement potentiellement grave pouvant entraîner une détresse respiratoire, une dysfonction pharyngée, une inhalation du contenu gastrique, une hypoxémie, et une prolongation de la durée de séjour en SSPI (37). Ces faits expliquent pourquoi la majorité des complications anesthésiques ne surviennent pas à l’induction de l’anesthésie mais bien au contraire en phase de réveil (38).

II.7. Recommandation sur l’utilisation des curares

II .7.1. Mécanismes de la curarisation résiduelle

Les curares, dépolarisants ou non dépolarisants, agissent au niveau de la jonction neuromusculaire, et plus précisément au niveau de la terminaison axonale. C’est dans leur mode d’action que l’on peut différencier les deux types de curares(39).

1°. LES CURARES NON DÉPOLARISANTS

Les curares non dépolarisants (plus rarement appelé curares polarisants) agissent de façon compétitive avec l’acétylcholine en se fixant sur les mêmes types de récepteurs nicotiniques, par complémentarité de forme. Cependant, les molécules de curares fixées sur les récepteurs nicotiniques ne permettent pas l’ouverture des canaux ioniques, empêchant donc le passage des ions sodium (Na+) dans la membrane musculaire,  et ainsi la dépolarisation (contraction) du muscle. De plus, contrairement aux molécules d’acétylcholine, les molécules de curare non dépolarisant ne sont pas détruites par l’acétylcholinestérase. De ce fait, le muscle restera décontracté.

Cependant, pour que le bloc induit par les curares non dépolarisants soit effectif, il faut qu’au moins 75% des récepteurs nicotiniques soient occupés par des molécules de curare, et ce car très peu de molécules d’acétylcholine sont nécessaires sur les récepteurs nicotiniques pour permettre l’ouverture des canaux sodiques, le passage des ions Na+ et la contraction de la fibre musculaire.

2°. LE CURARE DÉPOLARISANT : LA SUCCINYLCHOLINE

La succinylcholine se fixe sur les mêmes récepteurs nicotiniques que l’acétylcholine et permet l’ouverture des canaux ioniques, et le passage des ions sodium dans la membrane musculaire, entraînant une dépolarisation (contraction) du muscle comparable à celle induite par l’acétylcholine. Cette dépolarisation de la plaque motrice (muscle + axone) s’accompagne d’une zone d’accessibilité qui empêche la propagation des potentiels d’actions. Grâce a l’effet du curare, le muscle se contracte et l’enzyme destinée à détruire l’acétylcholine, l’acétylcholinestérase, n’agit pas sur la Succinylcholine. Le curare reste donc présent sur les récepteurs nicotiniques, entraînant une dépolarisation prolongée du muscle, qui se décontracte de lui-même au bout de quelques minutes (39).           
Les études initiales avaient apporté des preuves indirectes de la grande sensibilité des muscles des voies aériennes supérieures aux curares. Une faible dose de pancuronium (20 µg.kg-1) induisait une paralysie plus intense du masséter que de muscles périphériques comme l’adducteur du pouce. De même l’administration d’une faible dose de vécuronium (10 µg.kg-1) ou d’atracurium (50 µg.kg-1) induisait une paralysie significative des muscles de la base de la langue impliqués dans la déglutition alors que les muscles périphériques n’étaient pas paralysés (39). Des études récentes se sont intéressées aux effets des faibles niveaux de curarisation sur les muscles pharyngés et le sphincter œsophagien supérieur. Elles ont confirmé que ces muscles pouvaient être partiellement paralysés alors que l’adducteur du pouce était quasiment complètement décurarisé. Quand le train de 4 est inférieur à 90 %, le réflexe de déglutition est perturbé avec des troubles de la coordination de ces muscles entraînant une inhalation laryngé du produit de contraste chez près de 50 % des sujets étudiés. Le sphincter œsophagien supérieur ne semble retrouver toutes ses capacités que pour une valeur de train de quatre égal ou supérieur à 90 % (40). L’activité des muscles suprahyoïdiens impliqués dans le maintien de la perméabilité des voies aériennes supérieures est également perturbée pour de très faibles niveaux de curarisation, le retour à la normale ne se faisant que pour des valeurs de train de quatre supérieures à 80 %. Il a été également démontré que pour de faibles niveaux de curarisation (train de quatre compris entre 70 et 90 %) la réponse ventilatoire à l’hypoxie mais pas à l’hypercapnie pouvait être perturbé ce qui peut sembler surprenant, les curares non dépolarisants ne passant pas la barrière hémato-encéphalique. La dépression de la réponse ventilatoire à l’hypoxie s’explique par l’action des curares directement au niveau des récepteurs cholinergiques nicotiniques du glomus carotidien (41).

II.7.2. Conséquences de la curarisation résiduelle

Les conséquences immédiates d’une curarisation résiduelle sont donc l’impossibilité éventuelle de s’adapter à une hypoxie en salle de réveil ainsi qu’une dysfonction des muscles des voies aériennes supérieures pouvant entraîner des apnées de type obstructive ou causer une inhalation par dysfonctionnement pharyngo-laryngé.

Une étude prospective et randomisée a pu démontrer une augmentation de fréquence des complications respiratoires postopératoires en cas de curarisation résiduelle. Les patients qui avaient reçu du pancuronium et présentaient un train de quatre inférieur à 70 % à l’arrivée en salle de réveil étaient à risque accru de complications pulmonaires postopératoires. La fréquence d’atteintes respiratoires passait de 4,8 % dans le groupe de patients ayant un rapport T4/T1 supérieur à 0,7 à 16,9 % dans le groupe dont le rapport T4/T1 était inférieur à 0,7 à l’arrivée en salle de réveil (42). Ces résultats n’étaient pas retrouvés chez les patients qui avaient reçu un curare de durée d’action intermédiaire (vécuronium, atracurium) probablement en raison d’une décurarisation plus rapide (43)

II.7.3. Traitement de la curarisation résiduelle

Des mesures simples permettent en dehors de toute antagonisation en fin d’intervention de diminuer la fréquence de la curarisation résiduelle en salle de réveil. Le recours aux curares de durée d’action intermédiaire plutôt qu’aux curares de longue durée d’action (pancuronium) permet de diminuer par environ 3 à 4 la fréquence de la curarisation résiduelle. De même le recours au monitorage per opératoire de la curarisation par train de quatre permet une meilleure adaptation posologique et une division par trois de la fréquence des patients ayant un rapport T4/T1 inférieur à 70 % à l’arrivée en salle de réveil (44).

Le traitement habituel de la curarisation résiduelle est préventif et repose sur l’utilisation large des anticholinestérasiques. En France, le seul anticholinestérasique disponible est la néostigmine. Ceci n’est pas gênant car si l’édrophonium a un délai d’action plus bref sa durée d’action est inférieure à celle de la néostigmine. L’utilisation de néostigmine doit respecter un certain nombre de règles de sécurité. Elle doit être injectée à la dose de 40 µg.kg-1 systématiquement en association avec l’atropine (15 µg.kg-1) afin de prévenir la survenue d’effets muscariniques dont la bradycardie.

La néostigmine agit, selon la loi d’action de masse, en augmentant la quantité d’acétylcholine disponible au niveau de la jonction neuromusculaire ce qui permet le déplacement des molécules de curare encore fixés sur les récepteurs de la jonction neuromusculaire.

La néostigmine comme les autres anticholinestérasiques, ne peut en aucun cas lever un bloc profond, son rôle est d’accélérer la vitesse de décurarisation. La néostigmine ne doit être administrée qu’après le début de la décurarisation afin d’éviter tout phénomène de recurarisation ultérieure. Lors de l’utilisation des curares de durée d’action intermédiaire (atracurium, vécuronium, rocuronium, cisatracurium) il suffit d’avoir deux réponses visuelles ou tactiles de l’adducteur du pouce après stimulation par train de quatre pour administrer la néostigmine. Le délai d’obtention d’une décurarisation complète dépend du niveau de bloc lors de l’injection de néostigmine mais il est généralement compris entre 10 et 15 minutes. Il est fortement recommandé de confirmer cette décurarisation par les tests décrits précédemment. En l’absence de stimulateur de nerf, il ne faut pas antagoniser le patient tant qu’une activité musculaire spontanée n’est pas clairement détectée. L’augmentation de la posologie de néostigmine jusqu’à 70 à 80 µg.kg-1 n’a pas d’indications, l’antagonisation peut même être de moindre efficacité (45) en raison des effets propres de la néostigmine sur la jonction neuromusculaire. En cas d’utilisation de pancuronium, il est indispensable d’avoir au moins quatre réponses au train de quatre avant d’administrer la néostigmine.

II.8. Nouvelles modalités d’antagonisation

Plusieurs agents susceptibles d’antagoniser le bloc neuromusculaire par un mécanisme autre que celui des anticholinestérasiques ont été étudiés chez l’animal voire chez l’homme (46). La 4-aminopyridine, la suramine, les cyclodextrines  sont des nouveaux  antagonistes (47-48).

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